近些年来，随着血脂领域研究的开展和临床应用的深入，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂走入越来越多临床医生和患者的视野。除降脂有效性外，PCSK9抑制剂长期应用的安全性也是大家持续关注的重要问题。目前全球包括我国上市的PCSK9抑制剂主要有PCSK9单克隆抗体和PCSK9小干扰RNA（siRNA）两类。这两类PCSK9抑制剂在长期安全性方面的表现如何？是否存在差异？若有差异，是否会影响临床降脂策略选择？为解答这些临床疑惑，我们特邀天津市胸科医院丛洪良教授进行专访，从临床研究谈起，分析PCSK9单克隆抗体和PCSK9 siRNA的长期安全性数据；并结合临床实践，分享PCSK9单克隆抗体依洛尤单抗应用体会；为临床医生在ASCVD患者血脂管理中选择PCSK9抑制剂种类和具体药物提供了重要参考。
丛洪良教授：这个问题非常重要。因为在他汀时代，很多患者甚至一些基层医院医生，会因担忧他汀对肝脏、肌肉的不良反应而减量或停药，影响降脂治疗的依从性。在PCSK9时代，患者可能也会有相似的担忧。但以依洛尤单抗为例，其分子量极大，不经肝药酶代谢，也不经肾脏以原型形式排泄，主要以细胞内酶降解的方式消除。其主要消除机制包括抗原介导的消除、Fcγ受体介导的消除、胞饮作用、抗药物抗体的中和作用，进而被分解成小肽类物质和氨基酸。依洛尤单抗属于人单克隆IgG2，低浓度时，主要通过与PCSK9可饱和结合进行消除；高浓度时，主要通过非可饱和蛋白质降解途径消除。因此即使肾功能不全或轻中度肝功能不全患者应用均无需调整剂量。
依洛尤单抗拥有大量稳健的安全性数据，不良事件（AE）发生率低。FOURIER-OLE（扩展性研究）证实，依洛尤单抗长期（最长达8.4年）应用，不良事件发生率不超过主研究中原始安慰剂组相应事件发生率。他汀时代，我们曾对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至较低水平的神经认知功能影响有所顾虑，而EBBINGHAUS研究观察2.2年未发现依洛尤单抗带来的LDL-C水平降低与神知认知功能之间存在相关性。FOURIER对极低LDL-C水平的安全性分析证实，LDL-C＜0.5 mmol/L（19 mg/dl）的患者，不良事件发生率与其他LDL-C水平无显著差异，即使LDL-C水平＜10 mg/dl（甚至7 mg/dl）也未观察到额外的安全性事件。可见，依洛尤单抗在强效降脂基础上，长期安全性好，耐受性也得到保障。
丛洪良教授：PCSK9单抗（以依洛尤单抗为例）每两周注射一次，而PCSK9 siRNA（以英克司兰为例）首次注射后，3个月时再次注射，之后每半年注射一次，这种间隔可能利于增加患者依从性，但我们更要关注长期用药的安全性。
英克司兰主要安全性结果源自其3期双盲随机对照试验（RCT）共计1830余例患者最长随访18个月的数据。降脂治疗是长期过程，因此很多降脂研究会开展扩展性研究。英克司兰的ORION-8研究就是ORION-3（本身是ORION-1的OLE）、ORION-9、ORION--10和ORION-11研究参与者的开放标签扩展研究，包括原始试验在内，患者中位随访3.7年（最长6.8年）。研究结束时，对3200余例患者分析显示，有一些患者发生不良反应（SAE），个别患者导致停药，一部分患者出现糖尿病新发或增重。
前瞻性、随机、开放、3b期试验VICTORION-INITIATE研究，将美国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，按1:1随机分配接受“PCSK9 siRNA优先”策略（接受最大耐受剂量他汀但未达到LDL-C＜70 mg/dl时立即加用PCSK9 siRNA）+常规护理（n=234）或单独常规护理（医师自行决定血脂管理策略，n=216）。PCSK9 siRNA组患者于第0天、第90天和第270天分别接受PCSK9 siRNA注射。结果发现PCSK9 siRNA组330天内新发糖尿病发生率达9.2%。siRNA导致PCSK9基因功能丧失可能是其增加糖尿病风险的机制之一。动物实验也发现，小鼠敲除PCSK9基因，其功能丧失突变与糖尿病风险增加之间存在着因果关系。该机制尚需大规模或更准确的机制研究进一步证实。
PCSK9 siRNA类药物注射后，可在肝脏中滞留数月。半年一针是因其长效性，但也正因为这种长效性，其不良反应可持续长达6个月。在中度肝功能损害患者中，与肝功能正常患者相比，PCSK9 siRNA的药代动力学暴露高达2倍。《英国医学杂志》独家报道指出，在PCSK9 siRNA类药物的长期安全性被验证之前，应谨慎处方。PCSK9 siRNA类药物作用机制与其他PCSK9抑制剂不同，在我们获得大量人群长期安全性的证据之前，应该对其不良反应监控保持警惕。